舒尼替尼:小細胞肺癌治療的下一個飛躍?

ADVERTISEMENT

近年來,非小細胞肺癌(NSCLC)靶向治療迅猛發展,而小細胞肺癌(SCLC)的治療進展一直令人失望。SCLC的5年生存率為6%左右(在廣泛期<3%),而相比之下,非小細胞肺癌的5年生存為21%左右。也許最明顯的進展是70年代以來在一些地區,SCLC的發病率下降,例如在北美發病率從17%跌到現在的13%,部分歸因於捲菸生產和消費的變化。然而SCLC仍然需要支付一筆較大的費用,估計在全球範圍每年有超過20萬新增的案例,和在確診後的1至2年內死亡率高達90%。

SCLC的標準全身治療方案在幾十年裡尚未發生改變,雖然新的藥物已經被開發作為替代品。依託泊苷-鉑類藥物(EP)仍然是侷限期(1-3階段,三分之一的病例)和廣泛期(ES)以及疾病(第4階段,三分之二的病例)標準的治療方案。在ES-SCLC階段,伊立替康-鉑類藥物(IP)是公認的替代方案,也是日本的標準治療方案。

多數研究表明,在對標準治療有效果的患者中進行預防性全腦照射會提高生存率,以及最近的一份報告表明,在對標準治療有效果的患者中進行胸部放射治療也可以延長生存期。在進展期,二線治療方案會產生20%到30%的反應率,在臨床試驗中有6至8個月的中位生存期。環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼(CAV)、託泊替康以及柔比星都是潛在二線治療方案的選擇。

儘管已經嘗試將額外的化療與靶向製劑整合,用於一線維持用藥以及復發性和頑固性的情況,但對於全身治療方案的進一步改進的結果仍未明朗。Ready等人向我們展示了CALGB-30504試驗的結果,該試驗是一個使用維持劑量舒尼替尼和安慰劑的小型II期隨機臨床試驗,其中參加本次的85位廣泛期的小細胞性肺癌患者,在接受初始EP化療後,仍有著穩定性和可應答性的病症。舒尼替尼有多個作用靶點,包括血管

ADVERTISEMENT
內皮生長因子(VEGF)、血小板衍生因子、KIT和FLT-3受體酪氨酸激酶,因此,VEGF介導的訊號轉導和血管再生被認為是SCLC中重要的靶點。研究已經闡述VEGF在SCLC中常見的腫瘤樣表達,以及一個關於微血管計數、腫瘤樣和迴圈的VEGF水平以及病人的治療效果反饋整合性的結果。儘管試驗設計最初的挑戰來源於無法安全地將舒尼替尼與同時進行的EP化療相結合,合作研究者們還是成功地闡述了以下事實:相比於安慰劑,舒尼替尼的維持治療有著更好無進展生存期(PFS)(HR,1.62;中位3.7個月vs2.1個月;95%CI,1.02~2.60;P=0.022),而且單藥的治療能力確定有7%完全的反應率。經過試驗隨機分配後,安慰劑組的中位生存期為6.9個月,而舒尼替尼組為9.0個月,但該結果無統計學意義(HR,1.28;95%CI,0.79~2.10;P=0.16)。這些發現促使研究者們提議再進行一個關於舒尼替尼維持治療的更大型的II期隨機臨床試驗來作為主要終點。

舒尼替尼的維持治療會是SCLC的下一種有效治療方案嗎?又或者它會導致肺癌VEGF和VEGF受體抑製劑的試驗失敗,從而把我們引向另一條死衚衕?至少15項關於VEGF/VEGFR的II期或III期的SCLC研究經過分析統計後,有部分研究顯示出舒尼替尼有單藥的治療能力。目前關於貝伐珠單抗的研究比較多,一項關於貝伐珠單抗用於先前的未經治療的廣泛期SCLC的研究(SALUTE),將貝伐珠單抗加入到EP化療的隨機II期臨床試驗,表現了更好的PFS、更高的反應性,也更高的毒性,但與靶向製劑相比並沒有更高的存活率。

一項關於法國團體間的IFCT-0802隨機II期/III期試驗向我們解釋了以下事實:將貝伐珠單抗加入到EP來治療ES-SCLC,療效並無提升,而且該項試驗已經中止。一個來自義大利腫瘤學組織的相似臨床試驗正在進行,但結果還未最終確定。阿柏西普是一種可溶的VEGF受體,它曾被SWOG在一個隨機II期試驗中研究,並且顯示其能將無惡化存活期提升3個月,但合用二線藥拓撲替康並不能提升存活率,且毒性有所提升。

ADVERTISEMENT

NCIC的臨床試驗研究組進行了以下研究:在初步化療後,將凡德他尼的維持治療(每日300mg)應用在侷限和廣泛的SCLC病人中,這些病人有著穩定和可響應的病症。這項研究的結果總體上是陰性的,但亞組的分析結果顯示對於那些侷限的SCLC患者而言,該項治療有益處。Sanborn等人最近公佈了胡希爾腫瘤學組織試驗LUN06-113的結果。這是一項檢測更低劑量的凡德他尼(每天100mg)與EP合用於74名ES-SCLC患者但沒有採取凡德他尼的維持治療的隨機II期試驗。在反應率、惡化時間和存活率方面並無統計學上的提高,但從這項陰性結果的試驗中所得存活率資料與先前CALGB所得的結果相似,中位存活期從治療開始的9.2個月(EP組)到13.2個月(凡德他尼/EP組)(HR,0.797;95%CI,0.443~1.435;P=0.458)。

醫學史普遍認為,SCLC被認為是一種有多種共存基因異常情況,但表型統一的疾病。因此,相比起NSCLC而言,在SCLC中識別特異的癌基因成癮性被認為是一項關鍵的挑戰。TP53和RB1的廣泛失活、MYC的擴大效應、多種蛋白質(包括VEGF、表皮生長因子受體和KIT)的高度表達得到了很好的描述。進一步的基因排序使我們識別出低頻段額外的畸變,以及一些SCLC獨有的畸變和部分在鱗狀細胞腫瘤和腺癌中發現的畸變。這包含了PTEN突變;FGFR1,SOX2和EGFR擴大化反應;一個新穎的RLF-MYC1融合體;組蛋白基因修飾改變(KRAS,BRAF,MET,FGFR2,JAK3,PIK3CA)等。我們應該繼續認為SCLC是一個單一的實體,或是我們已經做好準備將其分割並逐一解決?

Ready等人提議實行第二個關於存活率的更大型的隨機II期試驗作為主要終點。但是考慮到在初始試驗中樣本量較小的情況,這樣的設計是否足夠適當?又或者我們是否應該進一步開展具有足夠檢驗效能的III期試驗來準確回答以下的問題:舒尼替尼的維持治療是否能提升存活率?我們應該隻研究ES-SCLC(成功的障礙較低),還是在研究中包括有侷限期和廣泛期,以增加參加試驗的相關人群並加速增長的過程?考慮到半數病人使用舒尼替尼需減量,下一項試驗是否應該使用每天25mg,而不是37.5mg?儘管2種劑量治療SCLC時都能監測到單藥治療的能力,但是減低劑量可能存在降低效能的風險,這一點已經在薩力多胺和西地尼布的相關試驗中觀察得出。為了研究舒尼替尼潛在的作用位點,研究人群是否需要增加?哪個位點與SCLC最為相關,而且舒尼替尼是不是最佳用藥?正如CALGB-30504試驗並沒提及到生物標記物的資料,這不能幫助我們回答以下問題:哪些生物標記物是日後進一步研究的最佳候選?病人的選擇是否應該通過腫瘤的VEGF或其他蛋白表達,基因改變或其他舒尼替尼益處的潛在標識(例如基因多型性或腫瘤微RNA水平)?

SCLC的藥物發展面臨很大的挑戰——研發過程受阻會引致資金和研究熱情的缺失,而且疾病快速的進展過程會讓極少的病人能符合條件參與臨床試驗。當前有將近100種針對肺癌的藥物正處於發展階段,但只有很少的一部分與SCLC有關。這其中包含了免疫系統反製點抑製劑、極光激酶抑製劑、癌症疫苗、替莫唑胺維持治療和VEGF/VEGFR抑製劑。研究聯盟成功完成了一個有挑戰的II期試驗,向我們揭示了一個關於舒尼替尼治療益處的明確訊號。他們應該繼續進行下一項更大型的研究嗎?基於II期試驗陽性結果,進行III期試驗成功的機率估計為28%。舒尼替尼將會成為SCLC治療的下一個飛躍還只是另一條死衚衕?只有一種方法去發現。


» 健客資訊

ADVERTISEMENT
ADVERTISEMENT