使用靶向藥治療癌症,耐藥後該怎麼辦?

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文|菠蘿

(一)

靶向藥物雖然通常療效不錯,適用患者響應率很高,但耐藥性幾乎不可避免。

耐藥後怎麼辦?

從使用靶向藥物的第一天起,這就是每位患者都想了解的問題。

這個問題沒有統一答案,根據不同癌症類型,不同靶向藥物,不同耐藥的原因,可能性非常多。我們能做的,就是通過學習,爭取做出成功機會最大的選擇。

今天用ALK融合基因肺癌為例,和大家聊聊「靶向藥物耐藥」背後複雜的科學原理,以及如何選藥。

(二)

ALK融合基因陽性的肺癌屬於少數,但在「亞裔,女性,不吸菸,年輕,肺腺癌」等特徵的患者中比例較高。

攜帶ALK融合基因的肺癌細胞的生長依賴ALK蛋白,因此藥廠開發了針對ALK,特異性抑製其活性靶向藥物。臨床試驗證明,無論療效還是副作用,這類靶向藥物明顯比化療好。

簡單畫個圖比較好理解:

ALK融合突變基因,給細胞生長信號開了條高速路,維持了癌細胞的快速生長。而ALK靶向藥物,比如克唑替尼,就像路障,專門封堵這條高速路。沒了生長信號,癌細胞就被「餓死了」。

克唑替尼是第一代ALK靶向藥物,臨床試驗中,60%-74%的患者腫瘤都顯著縮小,而且症狀幾乎是立刻改善,生活質量很高。

雖然克唑替尼效果好,但是患者幾乎無一例外會在1~2年之間出現耐藥。經過研究,發現耐藥的機製分為兩大類:

1:和ALK相關;

2:和ALK無關。

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大概35%耐藥是ALK基因相關,65%左右無關。下面就分開聊聊。

(三)

先說ALK相關耐藥。

ALK相關的耐藥機理主要有兩種。

第一種,也是最主要的一種是ALK出現了新的突變,讓一代靶向藥物抑製效果失效。

再畫個圖:

ALK新突變繞過了克唑替尼抑製,讓生長信號恢復,癌細胞因此耐藥。

臨床上發現克唑替尼耐藥患者中,ALK新突變多種多樣,第一個發現的是L1196M,後來又發現了G1202R,C1156Y,L1152R等等。這點和EGFR很不一樣,EGFR突變肺癌對第一代靶向藥物耐藥後,EGFR主要就一種新突變,T790M。

ALK患者是不幸中的萬幸,因為除了克唑替尼,還有多個2代和3代ALK靶向藥物在後面。這些新一代藥物對很多耐藥突變有效,給患者帶來了更多選擇。

比如, 2代靶向藥,色瑞替尼和艾樂替尼,在針對克唑替尼耐藥患者的試驗中都取得了良好效果,讓50%-60%患者腫瘤再次顯著縮小。

由於ALK耐藥後的突變不同,這對後續藥物的選擇有非常重要的影響。

目前臨床中後續的ALK靶向藥物至少有6種,它們各不相同,尤其對各種ALK新突變的效果不同。下表是一個簡單總結:

可以看出,雖然都是新一代靶向藥物,但對不同ALK耐藥突變的抑製效果是有差別的,因此,克唑替尼耐藥後,對ALK基因進行重新測序,看是否出現了新突變,是哪種新突變,很重要!

這樣,才有可能選擇成功幾率最高的下一步藥物。

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第二種ALK基因相關的耐藥機理,不是因為ALK產生了突變,而是擴增。ALK還是原來那個ALK,但是變多了。

再畫個圖。

高速路變寬了,克唑替尼堵不住了,於是耐藥了。

幸運的是,從臨床來看,新一代靶向藥物對於擴增的耐藥患者也是有效的。

(四)

接下來再說說非ALK突變造成的耐藥。

剛才說到,65%左右對克唑替尼耐藥,和ALK本身無關,它既沒有發生突變,也沒有擴增。

這種情況下,最常見的是原因是:癌細胞拋棄了ALK,而使用了新的信號通路。

3環堵車,咱們就走4環。既然ALK高速路不通,那就再修一條別的高速路,繞道而行。

EGFR,HER2,MET,MEK,PI3K等都是一些可能替代ALK的高速路。

遇到這種情況,指望新一代的ALK靶向藥物就不行了。這時候,需要的是針對替代通路的靶向藥物。

網上盛傳一種「靶向藥物輪換療法「,也就是輪流吃不同的靶向藥物,據說能更好地控製腫瘤生長,避免耐藥。

其實它有一定的道理,就是上面講的這種「替代高速路」:當使用一種靶向藥的時候,腫瘤細胞很可能會開發新的通路,這時候,如果正好換一個針對新通路的靶向藥,確實可能有效果,可能延緩耐藥發生。

但現在的問題是,大家輪換靶向藥物是盲目的。在ALK融合肺癌中這個例子中,EGFR,HER2,MET,MEK,PI3K都有可能被激活,應該選哪一個的靶向藥物呢?

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一旦選錯,堵錯了高速路,那就是浪費時間和金錢了。這就是為什麼現在大家盲目輪換靶向藥物有效率低的原因。

菠蘿支持靶向藥物的組合使用,或者輪換使用。但最好的辦法,不是盲試輪換,而是通過檢測,發現癌細胞到底用了哪一條替代高速路,從而對症下藥,使用「ALK+X」 藥物組合。

(五)

知己知彼,才能百戰百勝。可以看出,無論是ALK相關耐藥,還是ALK無關耐藥,對耐藥腫瘤的重新檢測非常重要。通過分析新腫瘤的特性,才能最大可能避免用錯藥,耽誤時間和金錢。

另外,除了上面那些,ALK耐藥還有些別的可能機理,比如轉換癌症類型,增強藥物排出等,但比例比較低,今天就不展開聊了。

最後送大家兩張ALK突變肺癌治療的參考流程圖。每位患者情況不同,還請以主治醫生的判斷為準。

(針對新診斷或對第一代的克唑替尼耐藥後)

(針對第二代ALK靶向藥物耐藥後)

參考文獻:

1:The Epidemiology of Lung Cancer in China. Journal of Cancer Biology & Research 2014. 2: 1043.

2: Identification of Enriched Driver Gene Alterations in Subgroups of Non-Small Cell Lung Cancer Patients Based on Histology and Smoking Status. (2012) PLOS ONE 7: e40109.

3:Clinical Significance of EML4-ALK Fusion Gene and Association with EGFR and KRAS Gene Mutations in 208 Chinese Patients with Non-Small Cell Lung Cancer. (2013) PLOS ONE 8:

e52093.

4:First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. (2014) N Engl J Med. 371(23):2167-77.

5:http://www.cancer.gov/cancertopics/druginfo/fda-crizotinib

6:http://www.cancer.gov/cancertopics/druginfo/fda-ceritinib

7:Shaw, AT et al Ceritinib in ALK-Rearranged Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2014; 370:1189-1197.

8:Targeting ALK: Precision Medicine Takes on Drug Resistance. Cancer Discovery. 2017 Feb;7(2):137-155.

【作者介紹】菠蘿,清華大學生物系本科,美國杜克大學癌症生物學博士,現在美國加州從事癌症新藥開發,著有科普書籍《癌症.真相:醫生也在讀》。

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