「ASCO GI 研究精選」胃癌精準治療:如何適時、準確選擇化療方案?

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日前,2017年美國臨床腫瘤學會胃腸腫瘤研討會(ASCO GI)在美國舊金山成功召開,現精選此次學術盛會上晚期胃癌治療相關摘要與讀者分享。

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比較奧沙利鉑聯合S-1和順鉑聯合S-1在晚期胃癌一線化療中的腫瘤早期退縮療效

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背景

腫瘤的早期退縮(ETS)被認為是轉移性結直腸癌療效的預測標誌。在比較奧沙利鉑聯合S-1(SOX)與順鉑聯合S-1(SP)治療晚期胃癌(AGC)的III期臨床研究中,儘管兩組的緩解率相似,但早期腫瘤退縮未被評估。因此,在晚期胃癌患者中,早期腫瘤退縮能否作為預測標誌以及選擇何種化療方案更優,尤其是在新輔助化療(NAC)中是有爭議的。本研究的目的是比較晚期胃癌患者採用SOX方案與SP方案早期腫瘤退縮情況,並評估ETS與晚期胃癌患者預後的關係。

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方法

我們回顧性分析了2010年1月至2016年6月期間入組的469例患者,他們經組織病理學確認為HER2陰性的晚期胃癌患者,並採用SOX方案或SP方案作為一線化療或新輔助化療。ETS定義為與基線相比,第8(±4)周時病灶直徑的相對變化(縮小值:20%)。採用RECIST1.1標準評估計算機斷層掃描分析腫瘤變化。在本研究中排除了腹膜轉移和/或非病灶區骨轉移的患者。

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結果

本研究共納入了192例患者(SOX 60,SP 132)。 SOX組和SP組患者的中位早期腫瘤退縮比例分別為30%(min-35%,max77%)和21%(min-89%,max73%)(p = 0.16)。SOX組和SP組患者的ETS比率分別為53.3%和50.7%(p = 0.75)。在SOX組,與ETS≤20%的患者相比,ETS>20%的患者獲得更長的總生存期(OS)和無進展生存期(PFS)(ETS> 20%vs≤20%:OS 15.3 vs 10.1個月,HR 0.47 p = 0.03;PFS 7.6 vs 4.2個月,HR 0.58 p = 0.09)。另一方面, SP組中與ETS≤20%的患者相比,ETS>20%的患者PFS才顯著延長,並可作為顯著獨立預測因子(ETS> 20%vs≤20%:OS 15.7 vs 10.9個月,HR 0.79 p = 0.29;PFS 7.7 vs 4.0個月,HR 0.57 p = 0.01)。在多變量分析中,ETS仍然可作為SP方案組PFS的顯著獨立預測因子(HR 0.53,p =0 .006)。

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結論

SOX組和SP組患者的ETS比率類近,ETS可以是晚期胃癌患者的早期治療預測因子。

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綜合分析三項隨機III期臨床試驗:比較S-1單藥和S-1聯合治療方案一線治療晚期胃癌的療效

S-1是亞洲晚期胃癌一線治療方案的金標準。多個薈萃分析研究並比較了S-1單藥和S-1聯合療法的療效和安全性,然而並沒有使用實際臨床數據的分析。

將來自三項隨機III期臨床試驗的實際數據進行綜合,比較S-1單藥和S-1聯合療法的療效。START研究比較S-1和S-1聯合多西他賽;SPIRITS研究比較S-1和S-1聯合順鉑;TOP-002研究比較S-1和S-1聯合伊立替康,對於以上試驗進行綜合分析。本文中,將三項研究中的採用S-1單藥方案的患者合併為一組(n = 642),採用S-1不同聯合方案的患者合併為一組(n = 617)。主要考察分析總生存期,無進展生存期及由基線特徵分層的總生存期亞組分析。

該分析共涉及1248例患者,其中包括210例START研究中的韓國患者。S-1聯合方案和S-1單藥方案的總生存期分別為382天 [209,648]和321天 [177,597];S-1聯合方案和S-1單藥方案的無進展生存期分別為153天 [81,267]和122 天[61,204]。與S-1單藥相比,S-1聯合方案的總生存期[(p = 0.0088 HR = 0.85(0.76,0.96))和無進展生存期[(p = <0.001 HR = 0.75(0.67,0.85))均顯著延長。

雖然該分析存在一定的局限性,但它再次證實了晚期胃癌患者S-1聯合方案比S-1單藥療效更優。必須注意的是在綜合分析S-1臨床試驗數據時,並沒有仔細考慮S-1單藥方案組的異質性。此外,此結果僅限於亞洲人種(日本人和韓國人)。

基於微陣列的腫瘤分子分型指導晚期胃癌患者選擇順鉑聯合S-1或奧沙利鉑聯合S-1

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方案

一項多中心,前瞻性,概念驗證的Ⅱ期臨床試驗。

奧沙利鉑/ S-1(SOX)和順鉑/ S-1(SP)方案均可用於晚期胃癌(AGC)的治療。基於對SOX或SP方案的敏感性不同,我們開發了一種通過基因表達,區分胃癌細胞系和原發性腫瘤細胞的工具(Tan等人,Gastroenterology 2011)。本報告將首次前瞻性分析,以基因分型選擇治療方案的可行性和有效性。

從新加坡和韓國的3個中心招募組織學證實的局部晚期、轉移性和復發的胃癌患者。使用Affymetrix HG-U133 Plus 2.0晶片分析腫瘤,根據結果將患者分類為G1(奧沙利鉑敏感的),G2(順鉑敏感的)和G3(狀態不清楚或基因表達未知)。G1和G2類患者分別選用SOX和SP方案,而G3類病人選擇SOX方案。主要終點是最佳總體響應;次要終點是響應時間和生物標記分析。

2010年7月2日到2015年4月2日期間,共篩選85例晚期胃癌患者,74例患者至少接受了1個周期的治療,並可評估分析。中位出報告時間為7個工作日(IQR,5-9),誤差為6%。G1亞組起初的30例患者使用SOX方案治療,G1亞組中的後續患者(N = 13)給予SP方案治療。G1 SOX,G1 SP,G2 SP(N = 19),G3 SOX(N = 12)的客觀緩解率分別為44.8%,8.3%,26.7%和55.6%,G1亞組用SOX方案的客觀緩解率明顯比SP方案高(P = 0.033)。因此,基於Lei等人(Gastroenterology 2013)提出的基因分型得到證實,代謝亞型可作為化療療效的預測指標(PFS ,log-rank P=0.004)。

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結論

從基礎研究到臨床應用的實踐為晚期胃癌患者在恰當時機、根據分子分型選擇傳統化療方案提供了可能。儘管可能還存在一些問題,但基因分型方法指導臨床應用很有前景,值得進一步深入研究。

臨床試驗信息:NCT01100801

S-1做為輔助治療劑量調整或終止對局部晚期胃癌患者根治術後生存的影響

儘管S-1是日本病理分期II / III期胃癌(GC)根治術後輔助化療的標準治療方案,但III期胃癌術後患者的預後仍然很差。很少有研究探討治療暴露與生存期的關係。因此,我們研究不同劑量或終止S-1輔助治療對總生存期(OS)的影響。

回顧性分析2007年1月至2013年8月靜岡癌症中心D2期淋巴結清掃術的局部晚期GC患者的資料。納入標準如下:年齡20〜80歲; ECOG PS評分 0或1;組織學證實的腺癌;根據第7版TNM分期術後III期;R0切除;術後56天內開始接受S-1治療。給予S-1 4周,隨後停藥2周。我們將手術後連續1年採用S-1輔助化療定義為完成S-1治療計劃。

106例患者符合納入標準。病人的特點如下:中位年齡67歲(範圍,38-78);男/女,77/29; ECOG PS 0/1,72/ 34;原發性腫瘤位置EGJ / U / M / L,1/27/45/33;和術後分期 IIIA / IIIB / IIIC,25/41/40。55例病人(51%)需要調整劑量(減少劑量和/或改變給藥方案)。82例患者(77%)按計劃完成了S-1治療。5年總生存率為59.9%。潛在影響總生存期的單變量(年齡,PS,術後分期,完成S-1治療計劃,劑量調整)中,完成S-1治療計劃(HR 0.26;95%CI 0.13-0.51;p <0.001)和PS 0分(HR 0.52;95%CI 0.27-0.99;p = 0.048)是良好的預後因素,而劑量調整不是OS的預後因素(HR 1.06;95%CI 0.53-2.12;p = 0.876)。

本研究提示完成S-1輔助化療計劃和PS 0分是OS預後良好的因素,而適當的劑量調整未必導致預後不佳。

阿帕替尼聯合S-1/紫杉醇轉化治療不可切除胃癌的II期臨床研究(Ahead-G325實驗)

有時起初不能切除的胃癌(GC)可以通過化療轉化為可切除的胃癌。與VEGFR-2的抑製劑聯合可以促進預後改善。本文目的是探究S-1/紫杉醇化療聯合VEGFR-2抑製劑阿帕替尼對不可切除的GC轉化治療的療效和安全性。

這是一項多中心,單臂,開放式的II期臨床試驗。納入標準:患者年齡20-70歲;組織學證實為不可切除、HER-2陰性的晚期胃癌患者,併合並一個不可治癒因素:肝臟,腹膜或主動脈旁淋巴結轉移;ECOG評分0-2;無既往放化療、靶向治療或免疫治療史。患者胃癌根治術前接受2個周期的S-1/紫杉醇化療(S-1:60mg,bid口服,連續服藥2周後停藥1周;紫杉醇:150mg/m2,iv,3h,第1天)聯合阿帕替尼(500mg,口服,qd)和1個周期的S1 /紫杉醇化療。術後給予4-6周的三個周期的輔助化療(S1聯合阿帕替尼)。主要終點為R0切除率。共招募了33例患者。

術前可有效性評價的28例患者中,21例達到部分緩解(PR),5例穩定(SD),2例進展(PD),總體緩解率為75.0%,總體疾病控製率為92.9%。21例PR患者中3例拒絕手術,18例實現R0切除。不良事件(AE)發生率為73.9%。常見的血液學AE是中性粒細胞減少(60.9%),白細胞減少(52.2%)和血紅蛋白減少(47.8%),非血液學AE包括高膽紅素血症(56.5%),手足綜合徵(34.8%),口腔粘膜炎(30.4%),疲勞(30.4%),蛋白尿(21.7%)和低鈣血症(21.7%)。沒有嚴重的手術相關併發症。

阿帕替尼聯合S1/紫杉醇化療對不可切除的胃癌臨床獲益明確,且安全性良好。

臨床試驗信息:NCT02529878

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