揭示出癌症免疫療法新靶標TNFR2

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  1月已經過去,癌症領域又有哪些新進展呢?小編在此為您盤點了1月的重磅腫瘤研究。

  【1】Science子刊:揭示出癌症免疫療法新靶標---TNFR2

  原文:Targeting TNFR2 with antagonistic antibodies inhibits

proliferation of ovarian cancer cells and tumor-associated Tregs

  在一項新的研究中,來自美國麻省總醫院(MGH)的研究人員發現新的證據證實腫瘤壞死因子受體II(TNFR2)可能是免疫腫瘤學療法(誘導病人免疫系統抵抗癌症)的一種主要靶標。TNFR2在很多類型的癌細胞和免疫抑製性的調節性T細胞(Treg)的表面上表達。Treg細胞浸潤到腫瘤中,抑製免疫系統活性。

  已被批準的針對免疫調節受體PD1和CTLA4等分子的免疫關卡抑製劑抗體會促進人體天然地抵抗癌症的能力。但是鑒於這些分子在健康的和癌症相關的T細胞表面上表達,靶向它們能夠產生自身免疫性等毒性作用。Faustman和她的同事們開發的兩種新的TNFR2抗體靶向一種新的廣泛表達的癌基因以便直接殺死癌細胞,同時選擇性地靶向腫瘤微環境中表達TNFR2的Treg細胞,從而可能能夠恢複病人的免疫系統攻擊腫瘤的能力。

  Faustman團隊描述了利用阻斷而不是促進受體TNFR2激活的拮抗性單克隆抗體抑製TNFR2激活的影響。在細胞研究中,他們證實這些抗體抑製Treg細胞增殖,允許宿主免疫力恢複。事實上,相比於從未患上癌症的人體中分離出的Treg細胞,TNFR2抗體更加強效地殺死從卵巢癌轉移瘤周圍的液體中分離出的Treg細胞,這提示著表達TNFR2的Treg細胞是腫瘤微環境中獨有的。這些拮抗性抗體也直接殺死源自一種表達TNFR2的卵巢癌細胞系的細胞。

  【2】研究發現一種抑製腫瘤形成的關鍵酶

  原文:Caspase-2-mediated cell death is required for deleting aneuploid

cells

  研究領導者、南澳大學教授Sharad

Kumar在25年前發現了半胱天冬酶-2,但是僅僅在最近才發現這種酶和預防腫瘤相關。他認為明白腫瘤發生、轉移以及產生耐藥性的過程及機製對治療腫瘤至關重要。他說道:“我們的工作表明半胱天冬酶-2可以直接殺傷非整倍體細胞,也是這個過程必須的酶,因此研究清楚其中的機理非常重要。非整倍性是人類大多數腫瘤的主要特征之一,它可以導致染色體不穩定從而促進腫瘤形成、轉移及產生耐藥性。我們的想法是如果我們可以想辦法激活非整倍體細胞中的半胱天冬酶-2,我們就可以殺死這些細胞。”Kumar教授認為他們的研究雖然主要應用於血癌如白血病、淋巴瘤等,但是對肝癌等實體瘤也有作用。在最近發表在《Cell

Death and

Disease》和《Oncogene》上的文章中,該團隊發現半胱天冬酶-2缺陷的細胞凋亡程度更弱。一些發生DNA損傷或者染色體缺陷的細胞由於凋亡受到抑製而存活下來,這些細胞將會分裂生成非整倍體細胞。這些研究表明缺乏半胱天冬酶-2的小鼠骨髓細胞積累了很多缺陷,具有生成腫瘤的可能。“當我們使用致癌試劑刺激這些小鼠時,半胱天冬酶-2缺陷的小鼠產生腫瘤的時間更早,而且這些腫瘤的惡性程度更高、更容易產生耐藥性。”Kumar如是說。

  【3】Nat Commun:驚天大逆轉:又一個腫瘤抑製蛋白促進癌症生長

  原文:Pleckstrin homology domain-containing protein PHLDB3 supports

cancer growth via a negative feedback loop involving p53

  來自杜蘭大學的研究人員發現一種此前被認為是腫瘤抑製因子的蛋白PHLDB3事實上可以促進胰腺癌、前列腺癌、直腸癌、乳腺癌、肺癌及一些其他常見癌細胞的生長。這項新發現可能揭示了腫瘤克服關鍵腫瘤抑製因子p53的機製,這項新發現最近發表在《Nature

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Communications》上,將有助於開發出靶向一系列腫瘤的診斷和治療方法。

  研究人員早就知道p53可以使細胞在惡化前發生DNA損傷而死亡,以此防止腫瘤形成。P53蛋白的表達由兩種基因控製(MDM2和MDMX),這兩個基因可以調節P53的表達量,這兩個基因及p53的過表達都有害,因此p53和這兩個基因之間的表達平衡保持了細胞的正常發展。Lu和他的團隊發現PHLDB3可以和MDM2一起抑製p53的表達,從而促進腫瘤生長。這個蛋白還可能導致了一些晚期腫瘤對治療產生抗性。

  為了確定PHLDB3是一個較好的藥物靶點,Lu說他的團隊下一步的工作將是通過動物模型進一步確定PHLDB3的促癌作用是否依賴於p53。他認為明白這個蛋白在細胞信號通路及機體正常發育過程中的生物學機製是非常重要的,同時也很有必要確定這個蛋白在人類腫瘤發生、發展和產生耐藥性過程中的具體作用。

 

  在一項新的研究中,來自美國、英國和瑞典的研究人員仔細地分析了來自類風濕性關節炎病人的免疫細胞,揭示出一個新的T細胞亞型通過與其他的免疫細胞合作來促進外周組織中的炎症產生。這項研究是利用能夠對少量細胞進行詳細分析的技術開展的。它為研究這種疾病生物學機製打開一個關鍵的窗口期,並且提示著一種用於開發更加精確的和更加強效的療法的策略。相關研究結果於2017年2月1日在線發表在Nature期刊上,論文標題為“Pathologically

expanded peripheral T helper cell subset drives B cells in rheumatoid

arthritis”。

  論文第一作者、美國布萊根婦女醫院人類免疫學中心聯席主任Deepak

Rao說,“盡管最新的類風濕性關節炎療法已有助改變我們治療這種疾病的能力,但是它們都是以一種全局的非特異性的方式阻斷免疫系統中的組分。我們的結果有助闡明一種有望開發療法的途徑:更加精確地關注最為相關的免疫細胞。”

  類風濕性關節炎是一種自身免疫疾病。在這種疾病中,免疫系統攻擊關節,導致炎症和疼痛,最終破壞構成這種至關重要的身體部分的組織。這種疾病大約影響著全世界1%的人口,而且主要影響女性。盡管有相當多的證據提示著T細胞---特別是它們與產生抗體的B細胞之間的相互作用---參與其中,但是仍不清楚的是哪種T細胞亞型有助產生有害的免疫反應。這些免疫反應會引發類風濕性關節炎產生。

  Rao與論文通信作者Michael Brenner著手通過以在早前的研究中無法實現的顯著細節研究病人樣品來探究這些問題。這種“疾病解構(disease

deconstruction)”方法依賴於質譜流式細胞技術(Mass

Cytometry)等複雜的技術。這些技術允許研究人員快速地篩選血液、關節組織和關節周圍的液體以便分離特定的細胞。這些細胞可通過它們表面上的多種分子加以確定。Rao和他的同事們也利用能夠描述少量細胞特征的RNA測序方法,揭示出哪些基因開啟和關閉。

  通過利用這些工具和其他的高科技工具,研究人員著重關注一個獨特的T細胞群體:在類風濕性關節炎病人的關節中廣泛存在的T細胞。這些細胞是一類CD4+

輔助性T細胞,大約占在病人關節中發現的輔助性T細胞的四分之一。然而,豐度並不是它們唯一值得關注的屬性。

  Rao說,“這些細胞並不符合關於輔助性T細胞的傳統觀點。這是非常令人關注的。”

  通過深入研究這些獨特的輔助性T細胞,Rao和他的同事們發現它們表現出一些不同尋常的生物學特征。這些T細胞被設定為滲入到發炎的身體部位,在那里,它們激活B細胞產生抗體。抗體通常是識別外源物質的特定蛋白,有助召集免疫系統來清除這些外源物質。在自身免疫疾病中,所謂的自身抗體反而會識別人體的正常組分,從而導致組織損傷。這項新的研究代表著首次對具有這些特征的T細胞進行詳細描述。

  為了擴展這些初步的發現,研究人員尋求理解誘導這些細胞生長的信號,以及它們是否在狼瘡、多發性硬化症和1型糖尿病等其他的自身免疫疾病中發揮作用。他們也計劃探究靶向這些獨特的T細胞是否有望作為一種治療類風濕性關節炎的方法。

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  Brenner說,“這項研究顯著地展現了我們的疾病解構方法的力量。我們希望當我們將它用於其他的自身免疫疾病中時,它也會提供同樣豐富的信息。”

  【4】Nature:揭示腫瘤抑製基因LATS控製人乳腺細胞命運機製

  原文:The Hippo kinases LATS1 and 2 control human breast cell fate via

crosstalk with ERα

  乳腺癌為何產生?某些乳腺癌病人如何對常規療法產生抵抗性?在一項新的研究中,來自瑞士巴塞爾大學的研究人員對乳腺組織中這些分子過程獲得新的認識。他們鑒定出腫瘤抑製基因LATS在乳腺癌產生和治療中發揮著關鍵性的作用。

  研究人員著重關注阻止正常的細胞發生癌變的腫瘤抑製基因。特別地,他們研究了腫瘤抑製基因LATS1和LATS2。一旦剔除基因LATS,乳腺組織中的這些過程就會發生變化。在缺乏LATS的情形下,乳腺上皮組織中的管腔前體細胞(luminal

precursor

cell)的數量增加了。人類大多數乳腺癌類型就起源自這類細胞。Bentires-Alj解釋道,“LATS平衡著乳腺組織中的細胞命運。在它不存在時,這種平衡發生變化:更多的導致腫瘤產生的細胞產生了。”

  在健康的乳腺組織中,LATS攜帶著雌激素受體α(ERα)一起進入蛋白降解複合物中。若沒有LATS,這種受體不再被正確地降解,而這對癌症治療帶來不利的後果。Bentires-Alj說,“我們能夠證實缺乏LATS的乳腺癌細胞不再對氟維司群(Fluvestrant)作出反應,這意味著它們產生抵抗性。氟維司群是一種雌激素受體拮抗劑,促進雌激素受體降解。”移除LATS也會讓蛋白YAP和TAZ穩定化。YAP和TAZ在很多癌症中上調表達,促進細胞增殖。Bentires-Alj總結道,“鑒於我們對健康乳腺組織中的這些過程獲得的新認識,我們如今也更好地理解癌症的起源細胞如何增殖,以及為何某些癌症抵抗治療。”

  【5】Nat Genet:突破!科學家發現相同腫瘤中存在不同遺傳複雜性的癌細胞

  原文:Spatial intratumoral heterogeneity and temporal clonal evolution

in esophageal squamous cell carcinoma

  近日,一項刊登於國際雜誌Nature

Genetics上的研究報告中,來自美國洛杉磯希達-西奈(Cedars-Sinai)醫學院的研究人員通過研究在食管腫瘤的組織樣本中鑒別出了2000多個基因突變,從而詳細闡述了癌症的複雜性,本文研究表明,單一腫瘤的不同區域或許具有多種遺傳模式。研究者指出,本文研究能夠幫助解釋為何靶向特殊遺傳缺陷反而難以有效治療癌症,對患者腫瘤進行單一活組織檢查的外科醫生僅能夠解析部分腫瘤的特性和其遺傳突變,此外,癌細胞還會不斷改變其遺傳組成。Dechen

Lin博士表示,一個腫瘤並不是單一的疾病,實際上隨著時間延續,其在相同患者機體中是許多種疾病,腫瘤中有數百萬個腫瘤細胞,其中不同部分又各不相同。

  文章中,研究人員對非常難以治療的食管鱗癌(esophageal squamous cell

carcinoma)進行研究,這種疾病能夠攻擊機體食道,而食道是連接咽喉和胃部的空管結構,據美國癌症協會數據顯示,食道癌患者的5年生存率僅為20%。為了繪製出腫瘤突變的一覽表,研究者利用了一種高性能的計算機對來自13名患者機體的51份腫瘤樣本的遺傳數據進行解析,通過進行複雜的算法研究者對腫瘤組織中的基因以及表觀遺傳特性進行了分析,表觀遺傳修飾能夠開啟/關閉癌細胞中基因的表達。

  利用上述技術,研究人員在腫瘤樣本中鑒別出了2178個遺傳突變,其中許多遺傳突變都和誘發癌症發生相關的基因直接相關,其中值得注意的是,研究者僅在腫瘤的部分區域中檢測到了許多重要的突變,這就表明癌細胞或許存在一定的複雜性,以及利用單一的活組織檢查方法或許會對癌症的遺傳組成存在錯誤解釋的可能性。此外研究者還重建了腫瘤的“傳記”,闡明了在疾病生命周期中哪些突變是最先出現的;研究者Benjamin

Berman說道,本文研究中我們對不同患者之間以及相同患者機體腫瘤的異質性和突變進行了深入研究,也是我們首次以全方位的視角對單一腫瘤中不同區域的表觀遺傳改變進行研究。

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  【6】Sci Adv:特殊表觀遺傳酶在癌症發生和擴散中或扮演關鍵的角色

  原文:KDM5 lysine demethylases are involved in maintenance of 3'UTR

length

  日前,刊登在國際雜誌Science Advances上的一篇題為“KDM5 lysine demethylases are involved in

maintenance of 3'UTR

length”的研究報告中,來自耶魯大學的研究人員通過研究闡明了表觀遺傳酶類在癌症發生過程中的一種特殊的角色。為了更好地理解癌症的發生和擴散機製,研究者開始轉向對表觀遺傳學領域進行研究,他們對那些並沒有影響細胞遺傳代碼的蛋白和基因的表達的改變進行了深入研究,最終研究人員將目光鎖定到了一種名為KDM5的酶類家族身上,研究者Yan及其同事通過對該酶類家族進行深入研究發現了該酶的新角色和新功能。

  此前研究中,研究者發現酶類KDM5能夠參與到癌細胞的生長和擴散中去,這項研究中,研究者Lauren

Blair及其同事利用面包酵母作為模型系統進行生化研究,隨後他們發現在面包酵母細胞中酶類KDM5在細胞遺傳信息的“翻譯”上或許發揮著一種意想不到的作用。研究者表示,後期他們還需要更為深入的研究來闡明該酶類如何調節細胞遺傳信息的翻譯過程,以及為何KDM5對於人類機體腫瘤細胞的生長和擴散非常重要,當然相關研究結果也為後期科學家們開發新型療法抑製KDM5酶類的作用,改善癌症患者的機體健康提供新的思路和希望。

  【7】Nature:吊炸天!在體篩選800多個基因發現阻止癌症轉移的新靶點

  原文:Genome-wide in vivo screen identifies novel host regulators of

metastatic colonization

  來自英國桑格研究院的一項新研究為遏製腫瘤轉移找到了新的藥物靶點。相關研究結果發表在國際學術期刊Nature上。這項研究共發現23個參與癌細胞轉移調控的基因,研究人員證明靶向其中一個基因——Spns2能夠顯著抑製腫瘤擴散。為了找出影響癌細胞轉移的基因,研究人員借助敲除了單個基因的多種基因工程小鼠對腫瘤轉移過程進行了研究。他們篩選了810個基因在其中發現了23個促進或抑製皮膚腫瘤細胞向肺部擴散的基因。其中的許多基因還會引起免疫系統的變化。移除Spns2基因會引起最顯著的變化,可以大大抑製腫瘤向肺部的擴散。隨後研究人員又檢測了該基因對其他癌症擴散的作用,包括結腸癌,肺癌和乳腺癌,並發現敲除Spns2也會抑製這幾種癌症的轉移。

  來自桑格研究院的Dr. David

Adams這樣說道:“Spns2基因的缺失會導致腫瘤轉移灶的形成受到顯著抑製,因此該基因代表了一個新的藥物靶點。我們發現缺失Spns2基因的小鼠其免疫細胞的比例也不同於正常小鼠,似乎該基因的缺失會促進免疫系統清除癌細胞。靶向該基因的藥物或許可以幫助抑製或阻止癌細胞向身體其他部位的擴散。”在該研究之前,有研究發現Spns2基因能夠影響免疫系統,但是並未將其與腫瘤擴散聯系在一起。該基因編碼的蛋白能夠對S1P這種脂質進行轉運,S1P可以向免疫系統傳遞信號,在缺少轉運蛋白後該信號不能正常運作從而導致機體內不同免疫細胞的比例發生變化。

  【8】Nature:重磅!癌症微環境自噬促進腫瘤生長

  原文:Microenvironmental autophagy promotes tumour growth

  在一項新的研究中,來自挪威、匈牙利和美國的研究人員發現癌細胞通過竊取周圍細胞的能量進行生長。在這項新的研究中,來自挪威奧斯陸大學醫學院癌症生物醫學中心的研究人員發現癌細胞的生長方式。利用果蠅作為研究對象,他們發現癌細胞從它們的周圍細胞中獲取營養物,進行生長。這些發現可能對如何治療癌症產生影響,相關研究結果發表在2017年1月19日那期Nature期刊上。

  發現周圍細胞如何協助癌細胞生長的這些實驗是在果蠅體內開展的。自從科學家們能夠通過添加和移除基因來操縱果蠅的遺傳物質以來,它們就作為一種模式生物廣泛地用於實驗性醫學研究中。論文通信作者Tor

Erik

Rusten解釋道,“這意味著當細胞間的通信在果蠅體內發生時,我們能夠研究它。”15年多來,Rusten一直在果蠅體內開展癌症研究,並且強調了使用果蠅的重要性。

他說,“在可能不包括小鼠的任何一種模式動物體內,是不可能發現這一點的。”

這項研究的結果也在人細胞中獲得。哈佛大學研究員已證實在胰腺癌患者的腫瘤組織內,氨基酸在健康的周圍細胞與癌細胞之間轉移。Rusten說,“我們非常自信地說,類似的過程在癌症患者的癌細胞和健康血細胞之間發生,但是我們迄今為止我們並不知道這種情形是否在所有類型的癌症中發生。”

  【9】Science:腫瘤非整倍體與癌症免疫療法反應下降相關聯

  原文:Tumor aneuploidy correlates with markers of immune evasion and

with reduced response to immunotherapy

  在一項新的研究中,來自美國哈佛醫學院和布萊根婦女醫院的研究人員發現腫瘤是否會對免疫療法作出反應,部分上取決於它的染色體是處於完整的狀態還是處於混亂的狀態。這一發現可能能夠幫助科學家和醫生更好地確定哪些癌症患者將受益於免疫療法。相關研究結果發表在2017年1月20日那期Science期刊上,論文標題為“Tumor

aneuploidy correlates with markers of immune evasion and with reduced response

to immunotherapy”。論文通信作者是José J. Fuster和Kenneth Walsh。

  在這項新的研究中,研究人員分析了來自癌症基因組圖譜研究網絡(The Cancer Genome Atlas Research Network,

TCGA)中的12種代表性癌症類型的5千多個腫瘤樣品的數據。他們發現高度非整倍體腫瘤的一些基因表達會增加,這些基因包括涉及DNA複製、細胞周期、有絲分裂和染色體維持的基因,與此同時浸潤性免疫細胞中負責破壞腫瘤的特征性基因表達則會降低。通過分析臨床試驗數據,研究人員還發現相比於染色體較少發生破壞的黑色素瘤患者,具有高度非整倍體染色體的黑色素瘤患者更加不會受益於免疫檢查點阻斷治療。這項研究部分上解釋了癌症免疫反應的局部有效性。此外,一些科學家指出腫瘤新抗原與患者存活率提高、腫瘤浸潤性淋巴細胞增加和免疫治療反應時間增加存在關聯。

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