新型組蛋白修飾與表觀遺傳調控

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  在上一周,北京大學的饒毅教授和中科院生物物理研究所的朱冰研究員,針對"表觀遺傳及其在細胞命運決定中的作用"展開了一場精彩紛呈的辯論,引起了社會各界的廣泛關注。

  辯論的焦點,在於相比於經典的轉錄因子調控,表觀遺傳調節究竟在多大的範圍和程度上影響了細胞命運的決定。饒毅教授認為轉錄因子起到主導和決定性的作用,表觀遺傳僅僅隻起到一個輔助的角色;而朱冰研究員則認為表觀層面的調節同樣是必不可少的。

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  此後,清華大學的李海濤教授發文對這場辯論做了評述。李海濤教授認為,饒毅教授使用了很多的例子和言論來證明自己的觀點,但是忽略了一個現狀,那就是轉錄因子和表觀遺傳二者的發展階段不同:轉錄因子的調節理論已經非常成熟和完善,而表觀遺傳的調節理論尚在蓬勃發展之中。從現在的基礎來看,固然可以找到更多的轉錄因子起主導作用的例子,但是隨著表觀遺傳研究的不斷開展,則可能會湧現出更多的表觀遺傳起重要作用的例子。

  "表觀遺傳調控的分子本質是修飾依賴的識別和催化",李海濤教授說。實際上,近年來隨著高分辨質譜分析技術和生化實驗手段的綜合運用,除了傳統上的組蛋白乙酰化和甲基化,陸續發現近十幾種新型組蛋白修飾類型,大大拓展了對組蛋白表觀遺傳的認識。,這些組蛋白上的各種修飾在多個位點上相互交織影響,形成了複雜的組蛋白修飾調控網絡,發揮了遠遠超過辯論所涉及內容的表觀遺傳調控新機製。(圖1)。

  組蛋白修飾密碼草圖

  組蛋白修飾表觀調控機製的研究離不開修飾的催化酶(Writer)和識別修飾信號的"閱讀器"(Reader)。2015年,Rockefeller大學的David Allis課題組在Molecular Cell上發表了關於新型組蛋白修飾巴豆酰化(Crotonylation)的功能報道。發現乙酰轉移酶P300能夠特異性催化組蛋白H3K18位點的巴豆酰化修飾,並進一步通過組蛋白修飾的表觀調控機製激活了相關基因的轉錄調控激活轉錄的功能(圖2)。這是首次報道的組蛋白巴豆酰化修飾的催化酶,大大拓展了我們對組蛋白新型修飾表觀調控機製的認識。一個更有趣的尚待揭示的問題是,一個非特異性的組蛋白乙酰化轉移酶是如何特異性發揮組蛋白巴豆酰化的催化作用的?這表明組蛋白修飾的表觀調控機製的複雜性遠非我們今天認識的那麼簡單。

  組蛋白巴豆酰化對轉錄的調節

  除了複雜性和功能性,另一個備受關注的層面則是表觀遺傳調節的序列特異性。轉錄的調節必需是序列特異性的,這樣才能保證精確地激活/抑製目的基因的轉錄,這也是辯論的一方對轉錄因子決定細胞命運自信的依據之一。但另一層面,表觀遺傳對轉錄的調節實際上也存在著不同於轉錄調節的另一種"特異性",即通過特定的表觀遺傳修飾的識別因子--也被稱為"閱讀器(Reader)"的作用來實現的。如通過結構生物學和生化分析,清華大學李海濤教授連續在Mol Cell和Nature ChemBiol上發文報道了特異性組蛋白巴豆酰化"閱讀器"--YEATS結構域和雙PHD鋅指結構域。盡管目前來看這些"閱讀器"對序列識別的特異性不如轉錄因子高,但一方面大量的新型組蛋白修飾的"閱讀器"逐漸被鑒定出來,另一方面一系列如"分相學說"等的理論和研究發展,必將逐漸揭示表觀遺傳特異性調節的本質。

  組蛋白巴豆酰化的閱讀器YEATS

  最近,北京大學醫學部、天津醫科大學尚永豐院士課題組與景傑生物合作(Nature Comm., 2016),發現了組蛋白去乙酰化酶Sirt7實際上作為組蛋白去琥珀酰化修飾酶,調控了乳腺癌細胞中組蛋白H3K122琥珀酰化(Succinylation)修飾,並通過系列的作用機製調控了腫瘤細胞中染色質凝聚狀態和和基因組不穩定性。因此該研究進一步凸現了組蛋白修飾表觀調控機製在決定細胞命運方面的新穎性、複雜性和我們目前認知的不充分性。

  研究發現,接受普通化療藥物聯合治療的婦女在其卵巢中有更多的幼卵。

  一項小型研究表明,常用於靶向治療霍奇金淋巴瘤的療法(ABVD組合療法)似乎增加了女性卵巢中未生長卵的數量。

  研究人員表明,將該結果與生育率聯系起來還太早,人們需要更多的研究來更加了解該研究結果及其影響。

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  來自愛丁堡大學的科學家分析了14名經過化療的女性和12名健康女性捐獻的卵巢組織樣品。

  他們發現,來自8名接受ABVD組合療法的癌症患者的卵巢與接受不同化療法的女性或者同年齡段的健康女性的卵巢組織相比,具有更高的未成熟或未生長卵的發生率。卵巢組織均處於健康狀態,類似於年輕女性的卵巢。

  卵巢組織中的卵泡分別來自(i)用ABVD化療治療的22歲女性的卵巢,(ii)未治療的8歲女孩的卵巢,(iii)健康的23歲女性的卵巢,(iv)遵循OEPA COPDAC化療治療的女性的卵巢。來源:愛丁堡大學

  如果進一步的研究可以揭示用ABVD組合療法導致卵子產量增加的機製,將有助於了解女性如何能夠在其一生中產生更多的卵子。該想法直到最近還被認為是不可能的。

  研究人員開始著手於研究為什麼用ABVD治療是少數幾種不影響女性生育的癌症藥物組合之一。

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  為了更好地理解所涉及的生物學機製,未來的研究將致力於探索四種藥物中的每一種對該結果的影響,這四種藥物分別是阿黴素,博來黴素,長春堿和達卡巴嗪。

  發表在Human Reproduction的該項研究得到了醫學研究理事會的支持。

  愛丁堡大學生物科學學院的首席研究員Evelyn Telfer教授說:“這項研究隻涉及了少數患者,但其結果是具有一致性的,並且很可能對未來的發展有深遠的影響。我們需要更多地去了解該藥物組合如何作用於卵巢,以及這種情況的影響。”

  CheckMate-032 I/II期研究顯示nivolumab單藥治療和nivolumab與ipilimumab聯合治療在複發性小細胞肺癌中達到出色的緩解率和生存率。

  Nivolumab與Ipilimumab聯合治療的客觀緩解率為25%,Nivolumab單藥治療的客觀緩解率為11%;聯合用藥組有3例患者達到完全緩解

  Nivolumab聯合用藥組的兩年生存率約為30%,單藥治療組為17%

  在本次最新分析中,未觀察到Nivolumab單藥治療或Nivolumab與Ipilimumab聯合治療出現新的安全性信號

  (2016年12月6日,美國新澤西州普林斯頓)- 百時美施貴寶(BMS)公司(紐約證交所代碼: BMY)今日發布了一項名為CheckMate-032的I/II期開放標簽臨床研究中Nivolumab單藥治療 [劑量3mg/kg,每2周一次(受試者人數=98例)]和Nivolumab與Ipilimumab聯合治療[Nivolumab劑量1mg/kg,Ipilimumab劑量3mg/kg,每3周一次(受試者人數=61例)]在經治小細胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)患者隊列中的最新研究結果。

  經確認,延長隨訪後,Nivolumab與Ipilimumab聯合治療組的客觀緩解率(主要終點)為25%(95% CI: 15, 37),Nivolumab單藥治療組為11%(95% CI: 6, 19)。研究發現緩解率與患者對含鉑化療耐藥或敏感、PD-L1表達或不表達無關。聯合用藥組有3例患者達到完全緩解。據估算,Nivolumab與Ipilimumab聯合治療組的兩年總生存率(次要終點)為30%,Nivolumab單藥治療組為17%。在本次最新分析中,未觀察到新的安全性信號。Nivolumab與Ipilimumab聯合治療組3-4級治療相關不良事件發生率為33%,Nivolumab單藥治療組為14%。

  “小細胞肺癌是一種侵襲性高、進展快的癌症,多數患者會在診斷後1年內複發。在過去30年內,小細胞肺癌的系統治療沒有顯著進展,”研究者、美國紀念斯隆凱特琳癌症中心Matthew D. Hellmann醫學博士指出。“在CheckMate-032臨床研究中,我們觀察到接受nivolumab與ipilimumab聯合治療的小細胞肺癌患者有四分之一出現緩解。聯合治療組的生存率非常突出,在治療開始後的2年,聯合治療組有30%的患者仍存活。這些數據提供了重要信息,即nivolumab與ipilimumab聯合治療有望成為一些小細胞肺癌

  這些結果將於今日歐洲中部時間下午2:45-2:51在奧地利維亞納舉辦的國際肺癌研究協會第17屆世界肺癌大會一場小型口頭報告中公布。

  百時美施貴寶肺癌藥物研發部主管Nick Botwood醫學博士表示:“在CheckMate-032研究的小細胞肺癌隊列中,我們觀察到Nivolumab與Ipilimumab聯合治療獲得良好的緩解率和生存率。這些結果非常令人鼓舞。我們將通過廣泛的肺癌研究計劃,在正在開展的兩項III期臨床研究中進一步探索Nivolumab單藥治療和Nivolumab與Ipilimumab聯合治療對小細胞肺癌的作用。”

  關於CheckMate-032研究

  CheckMate-032研究是一項正在開展的I/II期開放標簽臨床研究,旨在評估不同劑量與給藥方案的Nivolumab單藥治療和Nivolumab與Ipilimumab聯合治療對晚期或轉移性實體瘤的安全性和療效。這項臨床研究納入的受試者包括PD-L1表達和非表達患者。主要終點為研究者根據PECIST 1.1標準評估的客觀緩解率(ORR)。次要終點包括安全性、總生存期(OS)、無進展生存期(PFS)和緩解持續時間(DOR)。探索性終點為生物標誌物分析。

  CheckMate-032小細胞肺癌(SCLC)隊列共有217例在一線或多線治療(包括一線含鉑化療)後疾病發生進展的患者。本次分析中Nivolumab單藥治療組的用藥劑量為3 mg/kg,靜脈輸注,每2周一次;Nivolumab與Ipilimumab聯合治療組的用藥劑量為

  Nivolumab 1 mg/kg加Ipilimumab 3 mg/kg,每3周一次,共4個周期,此後Nivolumab 3 mg/kg,每2周一次。所有受試者均接受治療直至腫瘤進展或出現不可耐受的毒性。聯合治療組隨訪中位時間為21個月,Nivolumab單藥治療組為15.7個月。綜合兩組數據,基線時73%的患者可進行PD-L1的表達分析,(在PD-L1可評估樣本中)17%樣本的腫瘤PD-L1表達率≥1%。

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