將結締組織細胞重編程為心肌細胞獲得成功

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  近日,格萊斯頓研究所(Gladstone Institutes)的科學家們,通過研究鑒別出了兩種化學物質。

  這兩種物質具有或能改善心髒瘢痕組織從而轉化成為健康心肌組織的能力,該研究或將幫助研究人員開發新型有效的治療心力衰竭的療法。

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  每年約有570萬美國人的健康受心力衰竭的影響,將耗費國家307億美元,最主要的是,目前尚無明確的療法來治愈心力衰竭。當心肌受損時,機體幾乎不可能修複損傷或死亡的細胞。

  在這篇論文中,研究者深入分析總結了心髒中細胞的重編程機製,以此來尋找方法對心肌細胞進行再生,這或許在有望治愈患者的心力衰竭的路上提供可能。

  研究表明,僅需要三種轉錄因子就能夠將小鼠機體的結締組織細胞重編程為心肌細胞。

  實驗中發現,當心髒病過後,結締組織就會在損傷部位形成疤痕組織,從而誘發心力衰竭的發生,這三種轉錄因子Gata4,Mef2c,Tbx5(GMT因子)能夠互相協作開啟結締組織細胞中的基因表達,同時關閉其它不必要基因的表達,最終對損傷的心肌細胞進行有效修複,但過程並不簡單,而且也僅有10%的細胞能夠從疤痕組織細胞轉化成為心肌組織細胞。

  在這項研究中,研究者檢測了5500種化合物對改善上述過程的影響,最終他們發現了兩種關鍵的化合物能夠將轉化的心肌細胞數量增加八倍,此外這兩種化合物還能夠加速細胞的轉化過程,從而在一周內完成需要6-8周的細胞轉化工作。

  醫學博士Deepak Srivastava認為,利用GMT因子進行的直接心髒細胞重編程極具潛力,同時也是非常有效的,基於我們前期的篩選工作,如今我們通過研究發現,化學性地抑製兩種在胚胎形成過程中處於活性的生物學途徑或許就能夠加速心肌細胞產生的速度、質量以及數量。

  第一種化學物質能夠抑製一種生長因子的功能,而這種生長因子能夠幫助細胞生長和分裂,而且對於損傷後組織修複非常重要;

  第二種化學物質能夠抑製一種重要的通路,該通路能夠調節心髒發育。通過將GMT因子同這兩種化學物質進行結合,研究人員就能夠成功改善遭受心力衰竭小鼠機體的心肌以及心髒功能。

  同時研究者還能夠利用這些化學物質直接指導人類細胞的心髒重編程,而且這些化合物也能夠簡化研究者的研究步驟來幫助開發出更好地治療心力衰竭的療法。

  研究者Tamer Mohamed最後說道:“心力衰竭對全球許多人的健康造成著威脅,如今基於這種對心肌細胞再生的重編程技術,我們或許有望將藥物同基因療法相進行結合,開發出治療心力衰竭的新型靶向性療法。”

  人體的不同細胞在結構和功能上存在極大的差異。然而,甚至在一種類型的細菌之間,差異也存在。

  來自美國國家衛生研究院(NIH)的一項新的研究提示著T細胞之間這些差異的大小可能表明一個人的年齡和疾病的遺傳易患性。

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  更多地了解所謂的細胞間表達變化(cell-to-cell expression variation, CEV)可能進一步揭示免疫系統如何發揮功能,而且有朝一日作為一種診斷工具有助執行個人化治療。

  相關研究結果發表在2016年11月15日那期Immunity期刊上,論文標題為“Systematic Analysis of Cell-to-Cell Expression Variation of T Lymphocytes in a Human Cohort Identifies Aging and Genetic Associations”。

  在這項首次在人體中開展的分析中,John S. Tsang博士、計算生物學家Yong Lu博士和他們的同事們使用了之前一項研究---在首次參加實驗時、一周後和兩個月時從一組健康的不存在血緣關係的人體內獲取血液樣品---中的數據。

  他們通過定量檢測單個細胞中的蛋白表達來分析了不同的T細胞亞型,其中T細胞是促進、調節和指導對被感染的或癌變的細胞直接進行摧毀的免疫細胞。

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  盡管鑒定細胞表面蛋白是對T細胞進行分類的一種標準方法,但是研究人員也定量檢測了細胞間的蛋白水平變化,而且比較了這些差異如何在不同人之間和同一個在不同時間發生變化。

  盡管對很多蛋白和細胞組合而言,個人的細胞間變化程度在這兩個月的觀察期間保持相對穩定,但是這種變化幅度似乎在不同人之間存在差異,而且可能起著獨特的個人標誌物作用。

  再者,某些變化與年齡和攜帶的與疾病相關的疾病存在關聯。比如,攜帶一種與增加的患上哮喘的風險相關聯的基因變異體的個人更可能在一種T細胞亞型之間存在更多變化的蛋白CD38表達。

  研究人員計劃利用他們開發的這種框架協助鑒定自身免疫疾病和其他的健康問題的潛在CEV生物標誌物。

  一種名為VH298的小型分子被來自鄧迪大學的研究人員通過研究開發出來,該分子或可誘發從細胞外控製的缺氧反應。

  本文研究或為開發治療大腦和心髒出現的缺血性損傷的新型療法,以及為開發治療機體心血管損傷、慢性腎髒疾病或化療引發的貧血的新型療法提供一定的幫助和思路。

  研究者提出,利用小分子開發新型藥物如今越來越成為科學家們偏愛的領域了,因為其能夠以一種選擇性的方式來幫助驗證新型的藥理學靶點。

  同時還能夠為快速開發新型藥物添加多種化合物,然而目前的情況是,鑒別開發這類分子還比較困難。

  Carles Galdeano是論文的研究者之一,他說道,小分子VH298能夠抑製E3泛素連接酶VHL蛋白和HIF-1α轉錄因子之間的蛋白之間的相互作用。

  這兩種蛋白相互作用的過程能夠以一種選擇性可控的方式來誘發細胞出現一系列行為,這些行為與細胞在缺氧狀況下才出現的行為類似。

  本文研究還首次發現,E3泛素連接酶VHL蛋白或許能夠作為一種潛在的靶點來幫助開發新型藥物,同時小分子VH298還能夠刺激細胞中紅細胞生成素(EPO)的水平,從而增加紅細胞的水平。

  簡而言之,這似乎看起來好像是細胞被給予了氧氣控製一樣,在這種情況下,在實驗中通過藥力學的療法或許就能夠實現上述結果。

  基於研究應用,Galdeano對泛素蛋白酶體系統中的小分子進行鑒別以及特性描述等研究予以了重點關注。

  他認為,這項研究中發現的名為VH298的分子,該分子能夠刺激一種從細胞外所控製的缺氧反應這一特征。

  對於後期尋找新型的疾病治療靶點非常重要,或將為後期深入探索研究開發新型靶向性個體化療法提供新的思路。

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