將結締組織細胞重編程為心肌細胞

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  最近,來自格萊斯頓研究所(Gladstone Institutes)的科學家們通過研究鑒別出了兩種化學物質或能改善心髒瘢痕組織轉化成為健康心肌組織的能力,相關研究刊登於國際雜誌Circulation上,該研究或將幫助研究人員開發新型有效的治療心力衰竭的療法。

  心力衰竭每年影響著570萬美國人的健康,而且每年能夠花費國家307億美元。

  最關鍵的是目前並無療法治療心力衰竭;當心肌受損時,機體就無法修複死亡或損傷的細胞,文章中,研究者就深入分析了心髒中細胞的重編程機製,以此來對心肌細胞進行再生,這或許有望治療並且治愈患者的心力衰竭。

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  僅需要三種轉錄因子就能夠將小鼠機體的結締組織細胞重編程為心肌細胞,當心髒病發作後,結締組織就會在損傷部位形成疤痕組織,從而誘發心力衰竭的發生。

  這三種轉錄因子Gata4,Mef2c,Tbx5(GMT因子)能夠互相協作開啟結締組織細胞中的基因表達。

  同時關閉其它不必要基因的表達,最終對損傷的心肌細胞進行有效修複,但這種方法並不簡單,而且也僅有10%的細胞能夠從疤痕組織細胞轉化成為心肌組織細胞。

  這項研究中,研究者檢測了5500種化合物對改善上述過程的作用,最後他們發現了兩種關鍵的化合物能夠將轉化的心肌細胞數量增加八倍。

  此外這兩種化合物還能夠加速細胞的轉化過程,從而在一周內完成需要6-8周的細胞轉化工作。醫學博士Deepak Srivastava認為,利用GMT因子進行的直接心髒細胞重編程極具潛力。

  同時也是非常有效的,基於我們前期的篩選工作,如今我們通過研究發現,化學性地抑製兩種在胚胎形成過程中處於活性的生物學途徑或許就能夠加速心肌細胞產生的速度、質量以及數量。

  第一種化學物質能夠抑製一種生長因子的功能,而這種生長因子能夠幫助細胞生長和分裂,而且對於損傷後組織修複非常重要;

  第二種化學物質能夠抑製一種重要的通路,該通路能夠調節心髒發育;通過將GMT因子同這兩種化學物質進行結合,研究人員就能夠成功改善遭受心力衰竭小鼠機體的心肌以及心髒功能。

  同時研究者還能夠利用這些化學物質直接指導人類細胞的心髒重編程,而且這些化合物也能夠簡化研究者的研究步驟來幫助開發出更好地治療心力衰竭的療法。

  最後研究者Tamer Mohamed表示,心力衰竭影響著全球很多人的健康,如今我們並沒有治療心力衰竭的有效療法,如今基於這種直接對心肌細胞的重編程技術,我們或許就有望將藥物同基因療法相結合來開發出治療心力衰竭的新型靶向性療法。

  當機體神經通路指導由組織產生的興奮感對脊髓產生損傷時就會出現疼痛的感覺,在脊髓中這些傷害性的信息就會被廣泛地進行預處理。

  隨後這些信息就會被傳遞到大腦中,最終在大腦中疼痛的信號才會被產生,這是科學界的普遍認知;

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  今日一項刊登在Science上的研究報告中,來自維也納醫科大學的研究人員通過研究發現,疼痛感的產生或許並不僅僅是神經的問題,而且還涉及一些非神經的細胞—膠質細胞,膠質細胞在臨床上通常能作為相關的疼痛模型進行研究,而且對這些細胞激活就足以放大疼痛。

  膠質細胞是人類大腦和脊髓中的一種普遍存在的細胞,其圍繞在神經元周圍但卻同神經元細胞並不一樣,同時膠質細胞在多方面都扮演著重要角色,比如大腦和脊髓中的物質運輸、代謝以及體液平衡等。

  在疼痛發生的過程中,當膠質細胞被激活時,其就會釋放信使物質,比如炎性因子等。

  因此膠質細胞有兩種模式:保護性的模式和促炎性模式;研究者Jurgen Sandkuhler指出,膠質細胞的激活能夠引發疼痛放大的效應,同時還會將這種疼痛效應擴散到機體中未受影響的區域中區,此前我們通過研究首次在臨床上解釋了至今原因不明的疼痛現象發生的分子機製。

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  來自傷口、外科手術甚至阿片類藥物所產生的強烈疼痛刺激或許就會引發脊髓中膠質細胞的過度激活。

  這或許能夠幫助解釋為何阿片類藥物最開始能夠有效緩解疼痛,隨後便會失去作用效力,另外一個例子就是藥物成癮者的戒斷效應,在這些患者機體中被激活的膠質細胞會通過全身引發嚴重的疼痛作用。

  研究者認為,大腦的神經炎症、環境因子,甚至是個體自身的生活方式都會導致機體膠質細胞的激活,當然這有很多例子,比如抑鬱症、焦慮症、慢性壓力、多發性硬化症、阿爾茲海默氏症、糖尿病、缺乏鍛煉及飲食不良等。

  Sandkuhler說道,膠質細胞在確保個體神經炎性系統的平衡上扮演著重要的角色,本文中我們所提出的改善個體生活方式的方法或許就能夠給個體機體的系統帶來有益影響。

  同時還能確保個體遭受較少的疼痛感,因此對於我們而言,每周3-4次的鍛煉,每次適度鍛煉30分鍾,健康的飲食以及避免過重或許就能夠給我們的健康帶來極大幫助。

  今年7月,《自然》雜誌曾報道成都的四川大學華西醫院有望率先將CRISPR基因編輯技術應用到人體。今日,《自然》雜誌進行了後續報道,並確認全球首個CRISPR技術的人體應用已在中國啟動。

  CRISPR基因編輯技術是近年生物技術領域的熱點。在科研領域,它已展現了巨大的潛力,並幫助科學家們建立了一個個不同的疾病模型,讓我們了解特定基因的重要性。自然而然,科研人員下一步關注的,就是能否將這一革命性的技術應用於人體。

  在Carl June教授的推動下,美國批準CRISPR技術用於人體基因編輯

  今年6月,NIH下屬的重組DNA諮詢委員會分析了CRISPR技術的潛力、安全性、以及潛在的倫理問題後,一致批準它應用於人體。這意味著美國正式批準CRISPR技術用於人體基因編輯。而正當許多人看好美國將首次把這項技術應用於人體之際,四川大學華西醫院宣布已於7月初通過了長達半年的倫理審批,有望在8月正式開展人體試驗。這比賓州大學以及Editas公司預期在今年年底或明年年初進行的臨床試驗要來得更早。

  今日《自然》雜誌的報道則證實華西醫院的盧鈾教授團隊已開啟了全球首個CRISPR技術的人體應用。這項臨床試驗的招募對象是患有非小細胞肺癌,且癌症已經發生擴散,化療、放療及其他治療手段均已無效的患者。按計劃,盧鈾教授的團隊從招募的患者體內分離出T細胞,並利用CRISPR技術對這些細胞進行基因編輯,敲除這些細胞中抑製免疫功能的PD-1基因,並在體外進行細胞擴增。當細胞達到一定量後,盧鈾教授的團隊將它們輸回患者體內,並希望它們能對腫瘤進行殺傷。

  根據今日的《自然》雜誌報道,由於患者招募花去了一些時間,細胞培養耗時的時間也久於預期,外加十月是國慶長假,這項原定於8月開啟的臨床試驗,在10月份才正式啟動。10月28日,首名患者接受了這些經CRISPR技術改造的T細胞的治療。

  盧鈾教授在接受《自然》雜誌采訪時說這次治療進展得很順利,患者也即將接受第二次注射。考慮到患者的隱私,盧鈾教授沒有透露更多的治療細節。接下來,研究團隊計劃治療共10名患者,他們每人將接受2-4次注射。

  與今年7月透露的信息一致,本次臨床試驗的主要目的是檢驗這項療法的安全性。這些參與試驗的患者將得到長達半年的密切監護,以了解此項療法是否能對這些“無藥可治”的患者帶來益處,又是否會產生嚴重的副作用。

  帕勒莫大學的Antonio Russo教授對這一進展表示振奮

  一些腫瘤學家對CRISPR技術進入到癌症治療領域感到振奮。“這是一個非常令人興奮的策略”,意大利帕勒莫大學的Antonio Russo教授對《自然》雜誌說。在他看來,目前能抑製PD-1的抗體已經在肺癌中取得了很好的療效。此次CRISPR技術的應用也有望取得積極結果。

  與此同時,另一些科學家則保持了謹慎的樂觀。同樣是在《自然》雜誌的采訪中,哥倫比亞大學醫學中心的Naiyer Rizvi教授表示和現有的抗體療法相比,目前利用CRISPR技術敲除PD-1基因的方法可能會遇到T細胞擴增上的瓶頸,從而限製它的潛力。盧鈾教授則表示目前還無法比較兩者的優劣。

  這段時間,我們聽到了許多關於肺癌治療的新進展:KEYTRUDA獲得美國FDA批準,用於一線治療非小細胞肺癌;我國的創新“海南模式”也讓這款重磅新藥進入中國,造福中國患者;此外,美國FDA也批準了基因泰克的TECENTRIQ用於轉移性非小細胞肺癌的治療。這些好藥新藥獲批的消息,都給中國乃至全球廣大的肺癌患者帶來了希望。隨著生物技術的不斷發展,我們期待能有更多創新療法問世,讓人類能夠早日攻克癌症!

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